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肿瘤模型之PDX与CDX

发布时间:2018/11/30 相关论文 标签:CDX肿瘤模型PDX与CDXPDX肿瘤模型肿瘤模型浏览次数:1291

人源化肿瘤模型的意义在哪?

问:什么是肿瘤移植模型?

答:人的肿瘤移植到小鼠体内构建的人源化肿瘤模型

问:这种模型意义在哪?

答:筛药,为人民服务。(请为伟大的小鼠致敬?。?/p>

问:为啥要构建肿瘤模型,不能跳过直接上临床?不也可以筛药吗?

答:嗯,好主意,要不你先来好不好?

…….


什么是CDX肿瘤模型

CDX(人源肿瘤细胞系异种移植,cell derived ?xenograft)模型主要是将肿瘤细胞系移植到裸鼠或者NSG小鼠体内而构建的肿瘤模型.而由于肿瘤细胞系是经过人工纯化以及多代培养的细胞系,所以其构建的CDX模型是无法保持肿瘤组织的异质性的,同时,也由于其经过了多次的传代(几十次传代),所以其生物学特征变化明显,从而使得其生物学特性以及药效评价结果与临床相似度极低.


什么是PDX肿瘤模型

PDX(人源肿瘤组织来源移植瘤模型?,patientl derived ?xenograft)模型是将肿瘤组织以组织的形势移植至NSG小鼠体内,从而很好的保持了肿瘤的异质性,同时,PDX模型是将肿瘤组织直接移植到NSG小鼠体内,并没有经过任何人工培养,所以其生物学特性保持的更加完整,从而与临床相似度更高,是现阶段最优秀的肿瘤动物模型.


话说早在20世纪90年代早期,美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)就?依据来源于9种不同类型肿瘤(脑,结肠癌,白血病,肺,黑素瘤、卵巢癌、肾癌、乳腺癌和前列腺癌)?的60位癌症患者肿瘤细胞系,引入了一种”disease-oriented”的药物筛选策略,简单来说,就是先用人肿瘤细胞系进行高通量体外药物筛选,再用CDX模型进行体内验证,由于CDX模型细胞系容易获得,有大量已发表的文献关于其基因组学、细胞功能学及药效反应的数据可供参考,建模成本低等优势,在当时可以说是风靡各大实验室。

但是2016年,NCI却决定从其药筛系统中让已经使用了25年的NCI60细胞系“退休!

为什么会发生这种转变?!

原来,研究者逐渐发现人源肿瘤细胞系经长期体外培养后, 其肿瘤细胞生物学行为及基因谱表达水平、 肿瘤异质性都与原始肿瘤组织存在较大的差异, 从而在预测临床药效方面不甚理想。有研究表明,?经此模型鉴定筛选的药物仅约 1/3在二期临床试验中验证有效。

不过,长江后浪推前浪,退休了CDX,就会有更优秀的肿瘤模型崛起!

既然能使科研界沿用几十年的CDX被“退休”,那就必然代表新生力量PDX青出于蓝,目前该模型被研究者普遍认可的优势主要包括:

1、移植所用标本直接来源于人体肿瘤组织,未经过体外培养,稳定地保留了肿瘤的遗传特性、组织学和表型特征,即肿瘤异质性;

如下图所示,为构建的人源结直肠癌小鼠移植模型,通过不同形态学特征的组织染色,发现在某些情况下,新鲜病灶和传代病灶均表现出良好的分化表型,某些样本均出现透明细胞,黏液分泌细胞和细胞坏死区域等,同时,少数肿瘤表现出高度的多形性,保持未分化状态(Fig2B)。

2.PDX可用于筛选化疗药物敏感或耐药标记物,其试验结果具有较好的临床预见性

以胃癌PDX为例,图A表示对 cetuximab治疗不敏感与敏感小鼠中EGFR DNA/mRNA/EGFR受体蛋白拷贝数差异,发现敏感小鼠中拷贝数普遍较高,并且通过肿瘤生长曲线,IHC, FISH对比,最终得出:对 cetuximab敏感的小鼠模型,其EGFR表达普遍上调。

除此外,另有PDX在移植过程中较好地保留了肿瘤间质和干细胞成分,使得肿瘤的生长微环境更接近实际情况,还可为肿瘤样本的保存和传代提供大量标本等。

建模是为了什么?筛药!

这些荷瘤小鼠可以作为病人的“替身”(avatar),代替病人去测试不同药物方案的治疗效果,从中筛选出最有效的治疗方案,从而避免药物毒副作用以及经济上的浪费,具体流程参照下图。

当然了,虽然PDX优势颇多,但局限性也不容忽视。

目前PDX模型原始肿瘤的主要来源为手术切除,建模难度高且不能反复获取,构建时间长且成功率不稳定,随着传代次数增加肿瘤微环境也会逐渐被小鼠细胞外基质取代,因此对于传代次数有一定限制。值得一提的是,负荷肿瘤的小鼠均为免疫缺陷的小鼠,因而该模型也无法用于筛选免疫相关药物。

总的来说,两种模型各有千秋,某种程度上CDX可以被认为是传代次数太多已经难以追溯的PDX模型,经过体内外交替传代,原始肿瘤组织中只有最适应体外培养条件的单个克隆被保留下来,丧失了克隆异质性,从而难以对临床药效进行预测。

而PDX最大的优势也在于此,保留了肿瘤异质性,更符合临床肿瘤特征。